La grippe aviaire hautement pathogène se déclare souvent brusquement, et les volailles infectées trouvent la mort sans manifester aucun symptôme. Cependant, les poulets infectés qui demeurent malades assez longtemps souffre de dépression, d'anorexie et d'affaiblissement, avec une ptôse de la tête et des ailes, une cyanose de la crête et des barbillons, un œdème de la tête, une conjonctivite et des sécrétions adhésives dans les fosses nasales. Ils secouent la tête et respirent difficilement. Certains cas se caractérisent par la diarrhée et des symptômes nerveux, comme la convulsion, le déséquilibre du mouvement, la paralysie totale ou partielle, et la cécité. L'état maladif dure en général un ou deux jours, et la mortalité est de 50 à 100 %.

Le virus de la grippe aviaire peut se transmettre également à l'homme. Dans les circonstances générales, l'homme infecté se trouve rarement en état maladif. Bien qu'il n'y ait maintenant aucune preuve qui confirme que ce virus peut provoquer directement une grippe pandémique chez les êtres humains, la grippe humaine n'est pas étrangère au virus de la grippe animale d'après l'évolutionnisme. Il est fort possible que dans l'histoire, l'apparition du virus de la grippe humaine résulte d'une variation des virus de la grippe porcine et aviaire lors des contacts intensifs avec les animaux domestiques, variation qui engendre un nouveau type de virus susceptible de s'adapter plus facilement à l'homme.

Quand une personne attrape la grippe aviaire, la période d'incubation est en général de sept jours. Les premiers symptômes sont similaires à ceux des autres types de grippe : fièvre, rhinite, toux, céphalée, courbatures, nausée parfois, mal de ventre, diarrhée ou conjonctivite, avec une température supérieure à 39°C. La radiographie de certains malades montre une pneumonie unilatérale ou bilatérale, et un hydrothorax.